Содержание | Следующая статья

Обзоры

Номер 2'2006

ЛЕВОЦЕТИРИЗИН (КСИЗАЛ). ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА И ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

О.В. Трусова, Д.С. Коростовцев

Компания UCB - один из значимых производителей антигистаминных препаратов. Важный принцип в работе компании - активные научные разработки инноваций в области производства лекарственных средств и клинической аллергологии [15]. Первыми антигистаминными препаратами, разработанными в компании, были буклизин (buclizine) и миклозин (meclozine) в 1953 г. и гидроксизин (Атаракс) в 1954 г.

Крупной вехой на пути изучения антигистаминных препаратов в целом стало открытие E. Baltes. Научный сотрудник компании при изучении свойств гидроксизина обнаружил, что существенно дольше характерного седативного действия препарата длится его антигистаминное действие, и предположил, что антигистаминным действием обладает не сам гидроксизин, а один из его метаболитов. Длительное время не существовало технологий, позволяющих подтвердить это предположение. Расшифровать структуру вещества, выделить и синтезировать цетиризин удалось лишь в 1978 г. Цетиризин стал первым среди антигистаминных препаратов - естественных метаболитов.

Цетиризин (после обработки результатов исследования ETAC [48]), стал первым антигистаминным препаратом, одобренным американской Food and Drug Administration (FDA) для применения у детей с 6 месяцев для терапии круглогодичного аллергического ринита (АР) и хронической идиопатической крапивницы [15].

На протяжении многих лет было известно, что цетиризин - это рацемическая смесь двух изомеров, левоцетиризина и декстроцетиризина. Также было известно, что гистаминовый рецептор I типа - стерео-селективная структура, и преимущественно связывает только один из изомеров [15].

Лишь в 2001 г. удалось применить технологию, позволяющую успешно разделить энантиомеры цетиризина. Левоцетиризин является первым примером выделения активного энантиомера человеческого метаболита как самостоятельного противоаллергического лекарства [15].

Фармакологические испытания показали целесообразность изоляции левовращающего изомера. Были доказаны хорошие фармакодинамические характеристики левоцетиризина: избирательная, стойкая и длительная связь с Н1-рецептором, а также низкая межсубъектная вариабельность, т. е. предсказуемость антигистаминного действия. По параметрам фармакокинетики препарат превосходит практически все другие современные гистаминоблокаторы: в исследованиях показаны быстрая абсорбция, высокая биодоступность - близкая к 100 %, минимальный метаболизм, отсутствие взаимодействия с изоферментами системы цитохрома CYP450, малый объем распределения [15].

Левоцетиризин, как и энантиомеры других медикаментов, следует считать новым химическим веществом, следовательно, все его характеристики - фармакокинетика, фармакодинамика, эффективность и безопасность, должны быть тщательно изучены во всех возрастных группах.

Данный обзор литературы представлен для ознакомления клиницистов с перечисленными характеристиками левоцетиризина, и проведенными клиническими испытаниями по эффективности и безопасности препарата у взрослых и детей.

Левоцетиризин и декстроцетиризин

Левоцетиризин - это R-энантиомер, или активный изомер цетиризина. S-энантиомер (дистомер) - декстроцетиризин практически не обладает антигистаминным действием [11]. Способность связываться и продолжительность связи с Н1-рецептором у левоцетиризина в два раза превышает аффинность цетиризина и приблизительно в 30 раз превышает аффинность декстроцетиризина [14]. В ряде рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований in vivo показано отсутствие биологического действия декстроцетиризина. После приема левоцетиризина (2,5 мг) и цетиризина (5 мг) блокируются назальная [47] и кожная [14] провокационные пробы с гистамином, а эффект декстроцетиризина не отличается от плацебо.

Доказано, что в организме человека левоцетиризин не подвергается инверсии, т. е. не происходит образования декстроцетиризина, что говорит о стабильности вещества [2, 3].

Левоцетиризин - блокатор Н1-рецепторов

Левоцетиризин обладает в 600 раз большей избирательностью к Н1-гистаминовым рецепторам, чем к другим рецепторам и ионным канальцам, близким по структуре [19]. Наиболее филогенетически близким к Н1-рецептору (в группе рецепторов, связанных с G-протеином) является М-холинорецептор, связывание с которым обусловливает появление нежелательных эффектов (сухость во рту, тахикардия) у ряда антигистаминных препаратов. По данным сравнительных исследований in vitro и на изолированных органах животных [18], цетиризин, левоцетиризин и фексофенадин не взаимодействуют с мускариновыми рецепторами и не оказывают биологического действия (не блокируют холинергические эффекты при стимуляции карбахолом). Терфенадин, лоратадин и дезлоратадин связываются со всеми 5 подтипами мускариновых рецепторов. Авторы приводят рассчитанные соотношения по селективности испытанных веществ (соотношение "аффинность к Н1-рецептору / аффинность к мускариновым рецепторам" [18]):

Цетиризин	>20000
Левоцетиризин	>20000
Фексофенадин	>10000
Терфенадин	500-3000
Лоратадин	100-500
Дезлоратадин	50-125

При сравнении антигистаминных препаратов in vivo показано, что левоцетиризин обладает наилучшей способностью предотвращать развитие гиперемии, волдыря и ощущения зуда в месте подкожного введения раствора гистамина по сравнению с такими соединениями, как дезлоратадин, эбастин, фексофенадин, мизоластин, лоратадин [7]. Только после приема левоцетиризина отмечалось "полное" блокирование уртикарной реакции (на 95 % и более). Блокирование уртикарной реакции не менее чем на 70 % длилось в среднем 21,4 ч после однократного приема левоцетиризина [36].

Антигистаминное действие препарата изучали у пациентов с АР. В двойном слепом перекрестном исследовании у 39 пациентов с аллергией к клещам домашней пыли проводили провокационный тест с аллергеном, после чего пациенты принимали 5 мг левоцетиризина, либо 10 мг лоратадина, или плацебо. Существенное улучшение отмечено у 83,8 % пациентов, получавших левоцетиризин, и у 66,7 % получавших лоратадин [25]. При контролируемом контакте пациентов с аллергеном (пыльцой луговых трав) было показано, что левоцетиризин и фексофенадин имели одинаковое время начала действия - через 1 ч после приема; и оба препарата были значительно эффективнее, чем плацебо. Через 24 ч после приема препарата появлялась достоверная разница в эффективности препаратов, что говорит о большей продолжительности действия левоцетиризина по сравнению с фексофенадином [26]. При сравнении быстроты наступления и продолжительности действия левоцетиризина и дезлоратадина в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 373 пациента с аллергией к пыльце амброзии получали левоцетиризин 5 мг в сутки или дезлоратадин 5 мг в сутки, или плацебо и наблюдались в течение 2 дней контролируемого контакта с пыльцой амброзии. Самооценка симптомов проводилась каждые полчаса. Среднее время начала действия составило у дезлоратадина 3 ч, в то время как у левоцетиризина - 1 ч. Оба препарата были эффективнее, чем плацебо, а левоцетиризин эффективнее дезлоратадина для купирования симптомов аллергического риноконъюнктивита. Оба препарата также достоверно уменьшали заложенность носа, причем в первые сутки приема данный эффект у левоцетиризина был более выражен, чем у дезлоратадина. Через 24 ч после приема первой дозы препарата выраженность симптомов была достоверно ниже в группе левоцетиризина, что говорит о большей продолжительности действия препарата по сравнению с дезлоратадином [11, 12].

Противовоспалительное действие

Кроме прямого действия (антигистаминного) левоцетиризин, как и другие препараты последнего поколения, в терапевтических концентрациях обладает признаками противовоспалительного действия. В исследованиях in vitro показано, что левоцетиризин оказывает тормозящее влияние на компоненты воспалительного каскада: привлечение и миграцию эозинофилов, высвобождение растворимых молекул ICAM-1, увеличение проницаемости сосудов [32, 41]. Насколько противовоспалительное действие связано с прямым эффектом - блокадой гистаминовых рецепторов, является дискутируемым вопросом [31]. Н1-рецептор присутствует на клеточных мембранах в двух конформациях - активной и неактивной, между которыми в норме поддерживается равновесие. Даже при отсутствии гистамина рецептор проявляет базальную активность. Гистамин, связываясь с рецептором, "закрепляет" его в форме активной конформации; активная конформация начинает преобладать над неактивной. Все седативные и неседативные гистаминоблокаторы являются негативными антагонистами, т. е. они, наоборот, закрепляют рецептор в неактивной форме. Поэтому они могут снижать базальную деятельность рецептора, независимо от того, повышен в данный момент выброс гистамина в межклеточное пространство или нет. В результате базальной и стимулированной гистамином активности Н1-рецептора повышается активность внутриклеточного фактора транскрипции ряда провоспалительных цитокинов и молекул адгезии (фактора NF-kB). Так, гистамин при взаимодействии с гистаминовым рецептором I типа повышает активность фактора NF-kB в 8 раз, а антигистаминные препараты снижают базальную активность фактора NF-kB и блокируют реакцию на контакт с гистамином [29].

Клиническое значение и выраженность противовоспалительного действия левоцетиризина, как и других представителей своего класса, требует подтверждения в солидных клинических исследованиях с участием пациентов с различными аллергическими заболеваниями [31].

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала!