[О компании] Издательство 'Мед Масс Медиа' - Журналы 'Аллергология' и 'Цитокины и Воспаление', продажа медицинской литературы и медтехники, цены


[О компании] Издательство 'Мед Масс Медиа' - Журналы 'Аллергология' и 'Цитокины и Воспаление', продажа медицинской литературы и медтехники, цены




[Главная страница] - О Компании, Новости, Книги, Ссылки, Наши реквизиты
[Журнал 'Аллергология'] - О журнале, Номера, Архив, Рубрики. Этот раздел посвящен журналу 'Аллергология'. Ознакомьтесь с содержанием номеров журнала и резюме статей, просмотрите рубрики журнала, оформите подписку.
[Журнал 'Цитокины и Воспаление'] - О журнале, Номера, Архив, Рубрики.  Этот раздел посвящен журналу 'Цитокины и воспаление'. Ознакомьтесь с содержанием номеров журнала и резюме статей, просмотрите рубрики журнала, оформите подписку.
Медицинское Оборудование - небулайзеры, пикфлоуметры, концентраторы кислорода и другое

  

Русский языкEnglish language
Стол заказовСтол заказов Справка Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Обзоры

Номер 1'2002

ДЕЗЛОРАТАДИН (ЭРИУС) - НОВЫЙ НЕСЕДАТИВНЫЙ АНТИГИСТАМИННЫЙ ПРЕПАРАТ (ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЙ АНТАГОНИСТ Н1-РЕЦЕПТОРОВ)

Д.С. Коростовцев

В 1998 г. арсенал антигистаминных средств расширился за счет появления нового препарата дезлоратадина (дезкарбоэтоксилоратадин), получившего торговое название Эриус. В России препарат зарегистрирован в 2001 г., поэтому опыт клинического применения Эриуса в настоящее время имеют только те врачи, которые проводили предрегистрационные испытания. В связи с этим целью данного обзора является ознакомление клиницистов - вне зависимости от их специальности - с данным лекарственным средством, за которым, несомненно, большое будущее.

Сегодня врачи в России хорошо информированы о группе антигистаминных препаратов, о выделении двух принципиальных подгрупп - седативных и неседативных антигистаминов. Наиболее полные обзоры в отечественной печати представлены И.С. Гущиным [1]. Основным критерием выделения подгрупп является наличие или отсутствие седативного действия и других эффектов препарата на ЦНС, а они, в свою очередь, зависят от способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на рецепторные структуры ЦНС. Наличие седативного эффекта существенно сузило круг показаний и частоту назначений антигистаминов 1-го поколения в развитых странах [3], поскольку их употребление приводит в нарушению механизмов сна и моторики, способности к сосредоточению, умственной деятельности в целом и т.д. Показаниями к применению этой группы препаратов остаются атопический дерматит в фазе обострения, при котором является важным подавление центральных механизмов синдрома зуда, а также детский возраст (лоратадин и цетиризин применяются с 2 лет, фексофенадин - с 6 и т.д.). Для стран с невысоким уровнем экономического развития при выборе препарата существенное значение имеет более низкая цена большинства антигистаминов 1-го поколения.

Считаем необходимым напомнить клиницистам о наличии доказанного кардиотоксического эффекта у двух препаратов 2-го поколения - терфенадина и астемизола [2]. Первые описания такого действия относятся к началу 90-х г. [29, 39]. Обнаружение и результаты расшифровки механизмов развития этого феномена (блокирование выходящего из кардиомиоцита калиевого потока, обеспечивающего реполяризацию клеточной мембраны, удлинение интервала QT, аритмогенный эффект, развитие веретенообразной тахикардии и синдрома пируэта) внесло целый ряд изменений в отношении к антигистаминам. 1. Во многих странах мира, начиная с 1997 г., производство и продажа данных препаратов, имеющих разнообразные торговые названия (в России, например, наиболее распространен Трексил), запрещены. 2. Все существующие антигистамины были протестированы на наличие этого побочного эффекта, а любой новый препарат проходит обязательный детализированный комплекс изучения эффекта in vitro и in vivo. И, наконец, именно открытие этого феномена послужило толчком для активной разработки новых антигистаминов, являющихся эндогенными метаболитами препаратов 2-го поколения. Оказалось, что нежелательным эффектом на кардиомиоциты обладают собственно терфенадин и астемизол (пролекарства), их концентрация в организме может превзойти безопасную при передозировке, при параллельном приеме ряда препаратов, метаболизируемых той же системой цитохромов (в первую очередь это относится к макролидным антибиотикам и антимикотическим средствам - кетоконазол, итраконазол) и при несостоятельности функции печени (цирроз и др.) [38].

Дезлоратадин является основным биологически активным эндогенным метаболитом лоратадина (Кларитин), образующимся в результате метаболизма в печени (Цитохром CYP3A4). Лоратадин не обладает антигистаминной активностью, то есть он - пролекарство. Первым лекарственным средством, созданным на основе эндогенного метаболита антигистаминного препарата 2-го поколения - терфенадина, является фексофенадин (Телфаст/Аллегра). Появление принципиально новой группы антигистаминов - метаболитов препаратов 2-го поколения - позволяет рассматривать их как антигистамины 3-го поколения. Следует отметить, что цетиризин (Зиртек) - тоже активный эндогенный метаболит, а не пролекарство. Однако, цетиризин создан как метаболит антигистаминного препарата 1-го поколения (гидроксизин - Атаракс), поэтому у него сохранилось остаточное седативное действие (12-14 %) [30].

Основные фармакологические свойства дезлоратадина были определены на этапе доклинических исследований, к которым приступили в начале 90-х г. Результаты работ, проведенных на различных моделях in vitro и in vivo на животных, могут быть кратко суммированы следующим образом:

  • у дезлоратадина выявлена наиболее высокая связывающая способность по отношению к H1-рецепторам среди пяти [20] и девяти исследовавшихся антигистаминов [7], причем только у дезлоратадина она проявлялась уже в наномолярных концентрациях вещества, то есть в концентрациях, действующих in vivo;
  • высокая селективность связывания H1-рецепторов - сродство к гистаминовым Н2-рецепторам и мускариновым рецепторам (последние определяют холинергические эффекты антигистаминов) в 15-50 раз меньше, чем к Н1-рецепторам [20];
  • в ряде моделей на животных in vivo по "гашению" эффектов гистамина (модели местного отека и анафилаксии) показано, что эффективность дезлоратадина превышает действенность лоратадина в 2,5-4 раза [20];
  • препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, с чем связано отсутствие седативного эффекта [19, 21], причем на животных испытывались дозы от 1 до 300 мг/кг;
  • отсутствие влияния на калиевый поток в кардиомиоците и отсутствие изменений интервала QT (in vivo на животных использовались дозы 4-12 мг/кг) [21].

В периоде 1-й фазы клинических испытаний на здоровых добровольцах были подтверждены перечисленные выше характеристики: отсутствие влияния на ЦНС [34], в том числе при оценке вождения на автомобильном тренажере [37] и на показатели ЭКГ, в том числе при 10-дневном сочетанном назначении дезлоратадина (7,5 мг в сут. в течение 10 дней), кетоконазола или эритромицина [4, 16]. При сочетании дезлоратадина (5 мг в сут. в течение 7 дней) с азитромицином отмечено незначительное повышение средней максимальной концентрации дезлоратадина в крови (в пределах 15 %) при отсутствии каких-либо изменений на ЭКГ [17]. Прием здоровыми добровольцами препарата в девятикратной дозе (45 мг/сутки) не приводил к изменениям на ЭКГ и появлению каких-либо других нежелательных эффектов [10].

Известным нежелательным эффектом седативных антигистаминов является потенциирование эффектов алкоголя; отмечено, что дезлоратадин этим действием не обладает [35].

Таким образом, показана безопасность препарата, в первую очередь, отсутствие влияния на сердечно-сосудистую систему и ЦНС. Отсутствие нежелательных эффектов подтверждалось во всех последующих исследованиях 2-й и 3-й фаз испытаний (см. ниже). Частота жалоб пациентов, получавших дезлоратадин, на головную боль не отличалась от жалоб больных, получавших плацебо.

Среди других характеристик, наиболее значимых для клинициста, могут быть названы следующие: быстрое начало действия - в течение первых получаса/часа от приема препарата, период полужизни составляет 21-24 ч, что определяет возможность приема препарата 1 раз в сут., отсутствие тахифилаксии (в пределах использовавшихся сроков назначения препарата).

Особое внимание уделяется данным, свидетельствующим о противовоспалительных (при аллергическом воспалении) эффектах препарата, не зависящих от его Н1-блокирующего действия. В исследованиях in vitro показано подавление дезлоратадином ряда ключевых механизмов, ответственных за выраженность ранней и поздней фазы аллергической реакции. Следует особо отметить, что на последних трех конгрессах Европейской Академии аллергологов и клинических иммунологов, на симпозиумах, посвященных современным антигистаминам, в первую очередь обсуждались их противовоспалительные, а не H1-блокирующие эффекты; этот факт подчеркивает значимость рассмотрения современных антигистаминов с точки зрения их противовоспалительной, противоаллергической активности. В цитируемых ниже исследованиях in vitro, как правило, использовались микромолярные концентрации дезлоратадина, то есть концентрации на 2-3 порядка превышающие те, которые действуют в организме. Поэтому было бы преждевременным делать прямой "перенос" полученных данных на организм человека и клинические ситуации. Однако, именно наличие обнаруживаемых многогранных противоаллергических эффектов дезлоратадина и ряда других неседативных антигистаминов приводит исследователей к выводу, что можно применять данный препарат в качестве противовоспалительного средства, то есть "базисной" терапии аллергических заболеваний, и делать соответствующие разработки.

Показано, что в различных культурах клеток дезлоратадин ингибировал различные реакции "аллергического каскада", снижая освобождение и/или экспрессию следующих субстанций тучными клетками, базофилами, эндотелиальными клетками и клетками эпителия слизистой носа: гистамина, цитокинов (IL-4, 6, 8, 13 и GM-CSF), хемокина RANTES, дериватов арахидоновой кислоты (LTC4, PGD2), триптазы, молекул адгезии ICAM-1 и P-селектина [12, 23, 26, 15, 22]. In vitro также было показано, что дезлоратадин существенно тормозит хемотаксис и адгезию эозинофилов и продукцию ими супероксида [6].

Клинические испытания 2-й и 3-й фаз проводились у пациентов с сезонным аллергическим ринитом (САР), аллергическим ринитом и астмой, хронической идиопатической крапивницей (ХИК).

Читайте статью целиком
в печатной версии
!


Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья



Rambler's Top100